HR阳性HER2阴性乳腺癌是乳腺癌中患者比例最高的群体，内分泌治疗是这类患者系统治疗的基本方法。常见的内分泌治疗药物包括雌激素受体调节剂他莫昔芬、雌激素受体降解剂氟维司群和芳香化酶抑制剂（依西美坦、来曲唑、阿那曲唑）等。然而长期内分泌治疗之后，患者往往会面临耐药局面。
至今已报道的可能与内分泌治疗耐药或预后差相关的分子机制有ESR1基因突变、PI3K信号通路突变、HER2基因扩增、FGFR1基因扩增等[1]。近年来，随着国外和国内CDK4/6抑制剂（阿贝西利、哌柏西利、达尔西利）和PIK3CA抑制剂（阿培利司）的获批，靶向治疗联合内分泌治疗已分别被指南推荐用于局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者的一线和二线治疗。
总体而言，HR+/HER2-乳腺癌是乳腺癌各亚型中预后最好的，目前一线内分泌单独治疗后进展的HR+/HER2-乳腺癌患者，接受CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的OS约为50个月左右。
ER+乳腺癌早期依赖于雌激素对雌激素受体ER的激活。ER属于核激素受体超家族，主要包括ERα和Erβ两种亚型；其中ERα由ESR1基因编码。该基因主要包括N端结构域（N-terminal domain，NTD）、DNA结合域（DNA binding domain，DBD）和配体结合域（ligand binding domain，LBD）。
ESR1基因突变在原发性乳腺癌患者中的发生频率低于5%，而在转移性ER+乳腺癌患者中高达20-30%，这些患者通常都接受了长期的他莫昔芬或芳香化酶抑制剂治疗[2,3,4]。ESR1基因突变主要位于LBD区，其中以D538G和Y537S突变最常见[2]。携带ESR1 D538G或Y537S突变的晚期或转移性ER+患者单独接受芳香化酶抑制剂治疗的疗效和预后较差[3,4]。
目前正在开展多个口服雌激素受体调节剂/降解剂的临床试验，包括GDC-9545、lasofoxifene等；其中lasofoxifene已经初步显示针对ESR1突变的临床活性，并已获得FDA快速通道资格，目前正在芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂治疗失败的且携带ESR1突变的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者中开展疗效和安全性研究（NCT03781063、NCT04432454）。
（图片来源于Gaillard SL, et al. Gynecol Oncol. 2019）
PI3Ks（phosphatidylino-sitol 3-kinases，磷脂酰肌醇-3-激酶）属于脂类的激酶，包括三类；其中I类激酶是由调节亚基p85和催化亚基p110构成的异二聚体，p110由PIK3CA基因编码。
在细胞膜上的生长因子受体或G蛋白偶联受体被来自细胞外的配体激活后，PI3Ks催化膜脂磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸PI(4,5)P2生成第二信使PI(3,4,5)P3，PI(3,4,5)P3依赖的激酶PDK1激活关键激酶AKT，AKT进而磷酸化众多底物，继而引起下游一系列信号通路的转导。PTEN基因编码一个磷酸酶，可以将PI(3,4,5)P3去磷酸化生成PI(4,5)P2。PI3K/AKT/PTEN通路对于调节细胞的增殖、分化、凋亡以及迁移十分重要。
有研究报道在高达40%的ER+/HER2-乳腺癌患者中可检出PIK3CA基因突变，其中以螺旋结构域的E545K和E542K突变和激酶结构域的H1047R突变最为常见[5,6,7]。相比之下，PTEN和AKT1/2/3基因在这类患者中的突变频率很低，其中AKT1基因的热点突变E17K的突变频率约为3%[8]。
目前，已经有大量针对该信号通路分子开发的抑制剂，其中FDA已经批准mTOR抑制剂依维莫司（everolimus）用于HR+/HER2-乳腺癌患者，批准小分子PI3Kα特异性抑制剂阿培利司（alpelisib）联合氟维司群用于携带PIK3CA突变的HR+/HER2-乳腺癌患者，其他抑制剂则正在乳腺癌和其它实体瘤中开展临床试验，如泛PI3K抑制剂copanlisib（NCT02465060）、PI3Kα特异性抑制剂GDC-0077（NCT03006172）、AKT抑制剂AZD5363（NCT03772561）等。
（图片来源于Vasan N, et al., Ann Oncol. 2019）
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Frontiers in Oncology，ESMO 2022），为新一代液态活检技术服务全球乳腺癌患者，为个体化治疗打下了坚实的基础。
参考文献：
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