根据世界癌症研究基金会的统计，2020年全球新增膀胱癌患者573,000人，位居全球新发恶性肿瘤的第10位。根据中国国家癌症中心发布的2022年全国癌症报告，2016年我国新增膀胱癌患者8.2万人，死亡3.4万人，发病率在男性新发肿瘤中居第7位[1]。膀胱癌在男性中的发病率高于女性。
膀胱癌的病理组织亚型包括尿路上皮（移形细胞）癌、鳞形细胞癌、腺癌、肉瘤样癌等，其中以尿路上皮癌最常见（占90%以上），膀胱鳞状细胞癌约占3%-7%，膀胱腺癌<2%。九成尿路上皮癌起源于膀胱，也可见于肾盂、输尿管。约75%膀胱癌患者在初诊时是非肌层浸润性癌（NMIBC），其中Ta 期占70%、T1 期占20%、Tis 期占10%。进展为肌层浸润性癌（MIBC）的大多数患者将接受标准根治性膀胱切除术。行根治性膀胱切除术的患者术后约50%会出现复发或转移，其中局部复发占10%-30%，其余大部分为远处转移。对于转移性膀胱尿路上皮癌患者，一线含铂化疗方案的中位无进展生存时间为6-9个月，总生存时间为9-15个月[2]。
膀胱癌是最常发生基因组异常的恶性肿瘤之一[3]。一项纳入295例膀胱癌患者的研究发现，93%的患者携带至少一个突变，每个患者平均携带2.6个有临床意义的变异，其中最常发生突变的基因依次是CDKN2A基因（34%）、FGFR3基因（21%），PIK3CA基因（20%）和ERBB2基因（17%）[4]。慧渡医疗与上海交通大学附属仁济医院合作开展的一项研究前瞻性临床研究，旨在探索早期膀胱癌患者携带的基因变异在不同样本类型中的差异。研究发现FGFR3和PIK3CA基因是早期膀胱癌中最常发生突变的基因。值得注意的是，研究者还发现与血浆相比，尿液与组织中的突变一致性更高（61% vs 8.5%），提示尿液可能比血浆更适合作为膀胱癌中液体活检的样本[5]。接下来，我们重点介绍几个膀胱癌中与靶向治疗有关的基因变异。
FGFR1/2/3/4基因的变异类型包括过表达、基因扩增、点突变和重排（融合）。一项大型回顾性研究分析了FGFR基因在4853例实体瘤患者中的突变情况，包括126例尿路上皮癌患者。在这126例患者中，FGFR基因发生异常的频率为33%，其中以FGFR3的体细胞突变（如S249C、S248C、Y737C等）和FGFR1基因扩增最常见[6]。
ErbB/HER受体酪氨酸激酶家族包括HER1/EGFR/erbB1、HER2/erbB2/neu、HER3/erbB3和HER4/erbB4。在膀胱癌中可以检测到四个ErbB/HER成员的过表达，其中以HER2的过表达和扩增最常见[7]。一项回顾性研究纳入了1073例膀胱癌患者，其中16%（n=177）的患者携带HER2基因异常，突变（11%）的频率高于扩增（7%），并且扩增在MIBC和转移性患者中的频率高于NMIBC（9% vs 9% vs 3%）[8]。值得注意是，HER2过表达、扩增和激活突变，在微乳头型尿路上皮癌中的发生频率较高（>30%）[9,10]。
DDR基因在复发和晚期尿路上皮癌中的发生异常的频率高达40%[11,12]，提示这类患者可能从PARP抑制剂的治疗中获益。一项纳入303例复发和晚期尿路上皮癌患者的回顾性研究报道ATM基因突变与总生存期短相关，而其他DRR基因突变患者的总生存期长相关[11]。在另一项纳入179例接受含铂新辅助化疗的MIBC患者的研究中，特定DDR基因（ERCC2、ERCC5、BRCA1、BRCA2、RECQL4、ATM、ATR、RAD51C、FANCC）的有害突变与含铂新辅助化疗的疗效相关[13]。
作为新一代液态活检精准医疗国际领军企业——慧渡医疗，针对外周血开发的靶向用药和MRD检测产品，具有灵敏度高和样本量要求低的优势。在膀胱癌领域，与国际知名学者和顶级药企一起加速膀胱癌药物研究，为造福患者提供了坚实的基础。在2023年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤学术大会（ASCO-GU23）上，杨森制药（Janssen）和慧渡医疗联合展示了双方在膀胱癌领域的最新合作进展（点击查看原文）。多项研究显示，慧渡医疗的PredicineCARE™液体活检技术可以利用尿液来有效地检测膀胱癌肿瘤中的FGFR基因突变和融合，实现精准指导临床靶向用药；并将用于杨森重磅新药Erdafitinib的国际多中心临床试验。
慧渡医疗新一代液态活检系列产品正被应用于全球排名前10的顶尖药企和美国哈佛大学等国际顶级学术机构开展的众多临床研究，为ctDNA液态活检应用于药物研发并服务全球肿瘤患者打下了坚实的基础。
参考文献：
[1] Zheng RS,Zhang Sw, Zeng HM, et al. Cancer incidence and mortality in china, 2016[J]. J Natl Cancer Cent, 2022, 2(1): 1-9. [2] 膀胱癌诊疗指南（2022 年版）. [3] Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma. Nature.2014;507:315-322. [4] Ross JS, Wang K, Khaira D, et al. Comprehensive genomic profiling of 295 cases of clinically advanced urothelial carcinoma of the urinary bladder reveals a high frequency of clinically relevant genomic alterations. Cancer 2016;122:702-711. [5] Zhang R, Zang J, Xie F, et al. Urinary Molecular Pathology for Patients with Newly Diagnosed Urothelial Bladder Cancer. J Urol. 2021 Oct;206(4):873-884. [6] Helsten T, Elkin S, Arthur E, et al. The FGFR Landscape in Cancer: Analysis of 4,853 Tumors by Next-Generation Sequencing. Clin Cancer Res. 2016 Jan 1;22(1):259-67. [7] Chen D, Ye Y, Guo S, et al. Progress in the Research and Targeted Therapy of ErbB/HER Receptors in Urothelial Bladder Cancer. Front Mol Biosci. 2021 Dec 23;8:800945. [8] JCO.2022.40.6_suppl.556. [9] Zinnall U, Weyerer V, Compérat E, et al. Micropapillary urothelial carcinoma: evaluation of HER2 status and immunohistochemical characterization of the molecular subtype. Hum Pathol. 2018 Oct;80:55-64. [10] Ross JS, Wang K, Gay LM, et al. A high frequency of activating extracellular domain ERBB2 (HER2) mutation in micropapillary urothelial carcinoma. Clin Cancer Res. 2014 Jan 1;20(1):68-75. [11] Dariane C, Timsit MO. DNA damage repair genes alterations in genito-urinary malignancies. Eur Surg Res. 2022 Aug 9;. JCO.2022.40.16_suppl.4522. [12] Yin M, Grivas P, Wang QE, et al. Prognostic Value of DNA Damage Response Genomic Alterations in Relapsed/Advanced Urothelial Cancer. Oncologist. 2020 Aug;25(8):680-688. [13] JCO.2022.40.16_suppl.4522.