KRAS基因是实体瘤中发现最早、突变最为高发的原癌基因之一，但由于KRAS蛋白作为 ‘G蛋白’ 的特殊信号传导机制，曾一度被认为 “不可成药” 。然而sotorasib（AMG510）的上市打破了这一魔咒，靶向KRAS基因突变的药物研究已然出现百家争鸣的场面。下面，我们从分子层面分析KRAS基因在常见实体瘤中的突变特征以及热门KRAS G12C抑制剂的最新临床研究进展。
KRAS基因位于12号染色体，属于RAS基因家族。在细胞内，KRAS蛋白通过与GTP结合，进入激活状态，通过磷酸化的方式激活下游信号蛋白(如RAF)；同时，KRAS将GTP水解为GDP，进入失活状态。KRAS调控多个与细胞增殖、分化等相关的信号通路，包括MAPK通路、PI3K通路等[1]。KRAS基因的激活突变导致RAS蛋白处于持续激活的状态，从而通过下游信号通路的异常激活，促进肿瘤的发生发展。
KRAS简介 (a) KRAS基因结构；(b) KRAS蛋白功能；(c) KRAS信号通路
KRAS基因突变主要发生在第12、13及61号密码子，其中第12号密码子突变约占85%，包括G12A、G12C、G12D、G12R、G12S 及 G12V等[2]。KRAS基因在高加索NSCLC患者中的突变频率约为30%，在亚洲患者中约为10%，以 G12C突变最常见[3]。
1. Sotorasib（AMG510）
Sotorasib（商品名LUMAKRAS）是首个获FDA批准，用于既往至少接受过一线系统治疗的KRAS G12C突变阳性的局部晚期或转移性成年NSCLC患者的KRAS抑制剂。
Sotorasib与KRAS G12C的半胱氨酸形成不可逆的共价键，将蛋白锁定在非活性状态，从而阻断下游信号传导，抑制细胞生长，促进细胞凋亡。基于CodeBreaK 100研究的结果，FDA于2021年5月通过加速审批程序批准了sotorasib在NSCLC中的适应症。CodeBreaK 100研究（NCT03600883）是一项在携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤中评估sotorasib单药和组合疗法的疗效和安全性的多中心、单臂、开放标签的II期临床研究，共纳入126名经治的KRAS G12C突变阳性的NSCLC患者。结果显示，在124名疗效可评估的患者中，总缓解率（ORR）为36%，中位缓解持续时间（DOR）为10.0个月，58%患者的缓解持续时间（DOR）超过6个月。最常见的不良反应（AEs）包括腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、乏力、肝毒性、咳嗽等；在50%的患者中发生严重AEs[4]。
2. Adagrasib（MRTX849）
Adagrasib是Mirati Therapeutics公司研发的KRAS G12C抑制剂，能不可逆和选择性结合KRAS G12C，将其锁定在失活状态。KRYSTAL-1（NCT03785249）是一项在KRAS G12C突变阳性的实体瘤中开展的 I/II 期临床研究。截至2021年10月15日，116例KRAS G12C突变的NSCLC患者接受Adagrasib治疗，中位随访时间12.9个月，中位治疗时间5.7个月。结果显示，ORR达42.9%（48/112），疾病控制率（DCR）为79.5%（89/112），中位OS为12.6个月。97.4%的患者发生与治疗相关的AEs，其中≥3级AEs占45.7%[5]。目前，在KRAS G12 C突变阳性的经治转移性NSCLC患者中开展的比较adagrasib单药与多西他赛疗效的III期临床研究 （NCT04685135）正在招募中。
3. GDC-6036
GDC-6036是罗氏（Roche）研发的一个口服的、选择性、强效KRAS G12C抑制剂；NCT04449874是一项评估GDC-6036单药或联合治疗在携带KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者中的安全性和疗效的I期剂量爬坡/扩展研究。研究终点包括安全性，药代动力学和初步抗肿瘤活性等。在纳入的59例GDC-6036单药治疗的NSCLC患者中，57例患者的疗效可评估，其中26例患者经确认为部分缓解（PR），经确认的ORR为46%。88.1%的患者发生了至少一次AEs，其中最常见的AEs为恶心（76.3%）、腹泻（61%）、呕吐（54.2%）、乏力（23.7%）、食欲不振（15.3%）等[6]。
4. D-1553
D-1553是由益方生物研发的一款新型KRAS G12C抑制剂。在2022年的WCLC大会上发布的口头报告报道，截至2022-05-09数据，D-1553在73例疗效可评估的KRAS G12C突变NSCLC患者中，29例患者达到PR，38例患者SD、ORR和DCR分别为39.7%（29/73）和91.8%（67/73）[7]。
5. JDQ443
JDQ443是诺华公司开发的一种选择性KRAS G12C共价抑制剂，能够不可逆地将KRAS G12C维持在与GDP结合的失活状态。KontRASt-01研究（NCT04699188）是一项评估JDQ443单药在KRAS G12C突变的NSCLC患者的疗效和安全性的II期临床研究；截至2021年12月13日，早期结果数据显示ORR达到57.0%（4/7），并且表现出可接受的安全性和耐受性。目前正在KRAS G12C突变的NSCLC和CRC中开展JDQ443的联合用药方案的临床研究[8]。
6. JAB-21822
JAB-21822是加科思公司研发的KRAS G12C抑制剂。NCT05009329是一项评估JAB-21822 治疗晚期实体瘤患者的安全性和疗效的开放标签的 I/II 期临床研究。截至2022年1月28日，共纳入33例患者（22例NSCLC、9例CRC和2例胰腺癌）。早期结果显示，800mg/d剂量组的ORR为50%（5/10），DCR为100%（10/10），包括4例未确认PR；400 mg/d剂量组的ORR为80%（4/5），DCR为100%（5/5），包括2例未确认的PR。所有NSCLC患者（400 mg/d和800 mg/d）的ORR为70%（7/10），DCR为100%（10/10），包括5例未确认的PR。同时，JAB-21822耐受性良好，在剂量递增阶段无剂量限制性毒性[9]。
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参考文献：
[1] Friedlaender A, Drilon A, Weiss GJ, Banna GL, Addeo A. KRAS as a druggable target in NSCLC: Rising like a phoenix after decades of development failures. Cancer Treat Rev. 2020;85:101978. doi:10.1016/j.ctrv.2020.101978. [2] Cox AD, Der CJ. Ras history: The saga continues. Small GTPases. 2010;1(1):2-27. doi:10.4161/sgtp.1.1.12178. [3] Zheng Y, Lai Q, Zhao H, et al. Clinical characteristics and outcomes of Chinese patients with KRAS-mutant non-small cell lung cancer after chemotherapy. Cancer Commun (Lond). 2021 Nov;41(11):1234-1238. [4] Skoulidis F, Li BT, Dy GK, el al. Govindan R. Sotorasib for Lung Cancers withKRAS p.G12C Mutation. N Engl J Med. 2021 Jun 24;384(25):2371-2381. [5] Alexander I. Spira et al. KRYSTAL-1: Activity and safety of adagrasib (MRTX849) in patients with advanced/metastatic non–small cell lung cancer (NSCLC) harboring a KRASG12C mutation. 2022 ASCO. Abstract 9002. [6] Sacher A, Patel MR, Miller Jr. WH, et al. Phase Ia study to evaluate GDC-6036 monotherapy in patients with non–small cell lung cancer (NSCLC) with KRAS G12C mutation. Presented at: 2022 World Conference on Lung Cancer; August 6-9, 2022; Vienna, Austria; Abstract OA03.04 [7] Shun Lu et al. Safety and Efficacy of D-1553 in Patients with KRAS G12C Mutated Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase 1 Trial. 2022 WCLC.OA03.07. [8] Daniel S. Tan et al. Abstract CT033 – KontRASt-01: A phase Ib/II, dose-escalation study of JDQ443 in patients (pts) with advanced, KRAS G12C-mutated solid tumors. [9] Jian Li et al. A phase I/II study of first-in-human trial of JAB-21822 (KRAS G12C inhibitor) in advanced solid tumors. 2022 ASCO. Abstract 3089.